新三板即将迎来一家专业“造人”的公司——长沙高新医院股份有限公司，其专攻不孕不育和辅助生殖，将是中国资本市场上最正宗的“试管婴儿第一股”。

　　随着我国育龄男女不孕不育率的持续走高，试管婴儿市场将是一座巨大的金矿，长沙高新医院在新三板转让说明书中称，根据统计局数据估算，我国不孕不育医疗服务行业规模可达到4800亿元。

　　记者深入调查发现，巨大的利润也带来行业的乱象，比如一些小医院依靠广告的“轰炸效应”吸引客流，而没有获得资质的医院要么挂羊头卖狗肉，要么扮演中介角色游走在灰色地带……

　　中国企业拥抱资本的热情正在与日俱增，如果不出意外，新三板(全国中小企业股份转让系统)即将迎来首家专业“造人”的公司。

　　3月4日，主攻不孕不育和辅助生殖的长沙高新医院股份有限公司(以下简称长沙高新医院)在新三板披露公开转让说明书。其挂牌成功后，将成为国内资本市场最正宗的“试管婴儿第一股”。

　　记者发现，在规模达到4800亿元的不孕不育医疗服务市场中，获得国家卫计委批准开展辅助生殖技术的“正规军”寥寥可数。尽管上千规模的莆田系民营医院在不孕不育服务上扎堆多年，但真正能染指试管婴儿这一领域的却屈指可数。

　　利润比肩整形美容

　　公开转让说明书显示，长沙高新医院成立于2012年底，截至目前已累计完成试管婴儿超过2000例，临床受孕率高于50%。长沙高新医院还提供不孕不育专业检测和诊断、中西医结合治疗、人工授精等医疗服务，自主研发三种专治不孕不育的中药制剂。

　　尽管长沙高新医院是湖南民营医院中为数不多获得试管婴儿牌照的“正规军”，但每年的接诊数量并不算多。湖南当地某知名医疗机构一位不愿具名的副主任医师向记者介绍，同样位于长沙的中信湘雅生殖与遗传专科医院(以下简称中信湘雅)是全国规模最大、完成试管婴儿周期最多的医院，去年已经超过3万周期，另外一些实力较强的大型医院可以做1万到1.5万周期。

　　实际上，开展试管婴儿是一个完整、复杂的系统工程，几乎是目前治疗不孕症的最高医疗技术。“长沙高新医院做试管婴儿的时间比较短，2012年才开始，一年做的周期数不算多。总体来说，民营医院的医疗技术、团队经验和综合实力还是与公立医院有些差距。”上述不愿具名的副主任医师表示，大部分医院完成试管婴儿的平均成功率在40%~50%之间，只有少数顶尖水平的能达到60%以上。而一些民营医院为了招揽病人，会把成功率报高。

　　辅助生殖服务有着相当可观的毛利。股权转让说明书显示，2014年和2015年，长沙高新医院综合毛利率分别为43.74%和53.24%，其中2015年医疗服务收入毛利率高达63.08%。相比之下，口腔医疗毛利大约30%~40%，商业体检医院毛利40%~ 50%。而“整形第一股”华韩整形(430335)去年毛利是62.28%，丽都整形(834480)毛利是63.59%。

　　行业规模可达4800亿

　　诱人利润之外是更加广阔的市场前景。业内人士王先生对记者谈到，目前国内做一次试管婴儿单价在3万元~4万元，考虑到30%到50%不等的成功率，大部分夫妻要尝试多次后才有可能完成。

　　长沙高新医院也在转让说明书中将试管婴儿业务的前景描述为一座巨大的金矿：根据国家统计局数据估算，假设我国不孕不育患者有4000万人左右，其中20%接受治疗，按照1/3的成功率，国内不孕不育患者理论空间可达到2400万例。假设每例患者治疗不孕不育平均花费约2万元，则不孕不育医疗服务行业规模可达到4800亿元。

　　“现在不孕不育概率非常高，市场还会进一步扩大。”试管婴儿APP“趣孕”联合创始人余攀告诉记者，据世界卫生组织预测，不孕不育将成为仅次于肿瘤和心脑血管的第三大疾病，在美国试管婴儿的整体出生率约占出生人口的1.5%，上海也已接近1%。

　　今年1月，重庆市人口和计划生育科学技术研究院工作人员也曾对外表示，一线城市试管婴儿手术平均需排队半年以上，处于严重供不应求状态。

　　中信湘雅一位有着二十多年临床经验的专家也表示，医院一天要接待上千名患者，普通医生一上午就得看50~60个号，连上厕所的机会都没有。随着国家放开二孩政策，前来治疗的夫妻应该会越来越多。

　　莆田系尚未占领高端市场

　　在求子若渴的市场背后，是遍地开花的不孕不育医院。但记者调查发现，占据国内民营医院市场半壁江山的“莆田系”却并未占领试管婴儿这块高端市场。

　　如果在网上搜索“不孕不育”，排名靠前的医院基本为莆田系名录下的民营医院，但如果以“试管婴儿”为关键词，情况则不然。广州一家莆田系民营医院的市场部人士私下对记者透露，由于门槛限制，很多医院不具备开展试管婴儿业务的资质，只有一些医院通过与泰国合作的方式，为有需求的患者提供中介服务，但收费相对国内医疗机构要高很多。

　　国家卫计委官网显示，截至2012年12月31日，全国经批准开展人类辅助生殖技术的机构共356家。近三年来，大多地方政府均未新增审批辅助生殖机构。记者根据名单粗略统计，民营医疗机构不到15家，几乎不见莆田系身影。

　　前述副主任医师称，由于国家卫计委明确规定只有拥有资质的机构才能进行试管婴儿手术，莆田系民营医院偏低端，基本只能从事普通的不孕不育咨询和治疗。

　　前述中信湘雅专家直言，尽管近年来国家一直大力鼓励社会资本办医，但民营医院仍存在准入、土地、财政、医保、人才等方面的问题。从三甲医院的情况来看，绝大多数医生的学历都是研究生，大部分人也不愿意去民营医院，后者只能招到退休后的老医生或刚毕业没有经验的医生。

　　

　　有一个孩子，是许多不育夫妇的梦想。作为20世纪最伟大的发明之一，试管婴儿，也就是体外受精-胚胎移植(IVF-ET)技术为许多家庭带来了福音。在过去将近40年时间里，成千上百万的孩子通过体外受精出生，而且这种辅助生殖技术也广泛用于牛、猪等家畜育种。

　　然而，越来越多的研究表明试管婴儿与自然受孕婴儿存在差异，这不仅表现在发生出生缺陷的风险显著高于自然受孕，而且还会出现性别失衡，这到底是为什么呢？近期来自中国农业大学的田见晖教授研究组发现了其中的奥秘，他们通过一系列的表型分析，确定了这种性别失衡是由于IVF胚胎附植后出现雌性偏好性地发育异常所致，进一步研究人员认为，表观修饰错误是导致IVF胚胎及出生后代健康问题的主要原因。

　　这项重要的研究发现公布《美国国家科学院院刊》（PNAS）杂志上，田教授表示，“我们的这项研究不是去否定IVF技术本身，也不是为了让不育患者放弃通过IVF获得baby，而是为了从源头上揭示这些风险的原因，并以此为IVF体系的优化提供路径，我们的最终目的是让IVF技术更加安全”。

　　体外受精值得放心吗？

　　近年来愈来愈多夫妇受到不育问题困扰，体外受精IVF成为他们生儿育女、享受天伦之乐的一大途径，但这种技术诞生以来的最大问题就是，人们担心他们是否与自然孕育的孩子一样健康和正常。

　　此前曾有跟踪调查报告显示，体外受精试管婴儿和自然孕育出生的孩子一样健康，在身体、智力、心理发育及社交能力等方面都很正常。然而另外一些研究却不那么乐观，虽然试管婴儿患癌高风险被否定了，但是自闭症、先天性心脏病、唐氏综合征等依然风险会高于正常儿童。

　　“目前，全球每六对夫妇中就有一对遭受不孕不育的困扰。自1978年第一例试管婴儿出生以来，体外受精（IVF）被广泛应用于解决人类不育的问题。目前，全球已有超过540万的试管婴儿通过IVF技术出生，并以每年35万例的速度递增。但是，越来越多的证据表明尽管大多数的试管婴儿是健康的，但是仍存在令人担忧的流产、低出生重、出生缺陷、长期的疾病风险等健康问题”，田教授解释道。

　　X染色体失活不足

　　田教授研究组博士生谭琨等在2011年发现利用体外受精技术培育的小鼠存在性别失衡问题。进一步研究显示，体外受精胚胎存在X染色体失活不足问题，他们推断这可能是导致性别失衡的主要原因。

　　所谓X染色体失活，也称为里昂化（lyonization），是指雌性哺乳动物细胞中两条X染色体中的一条上的基因逐步沉默，最终X染色体会被包装成异染色质。

　　基于此，田教授研究组发现 Xist 和环指蛋白12( Rnf12 )在IVF引发的XCI不足问题上发挥重要作用。Xist是一种非编码RNA，能包裹在失活的X染色体上，而Rnf12则是Xist的上游调控因子。雌性IVF胚胎中的这两种元件表达都会受损，但雄性的却不会。

　　“Xist和Rnf12是X染色体失活（XCI）的关键基因，这些基因的表达受到抑制，会造成X染色体失活不足。雌性胚胎出现XCI不足问题会导致X-linked基因的过度表达, 这会导致胚胎的异常发育，进而造成性别失衡，”田教授补充道。

　　此外，这项研究也证实采用实验方法上调Rnf12表达可以补偿Xist表达。进一步，田教授研究组通过将视黄酸添加到胚胎植入前培养基中，有效地逆转了小鼠IVF胚胎中这种性别比例失衡。

　　“XCI是一系列的表观修饰事件，包括非编码RNAXist包裹X染色体、多种组蛋白修饰的改变及DNA甲基化变化等等。视黄酸作为一种内源性的表观修饰调节因子，可以通过作用于多能因子，激活Xist表达，进而校正XCI及出生性别比例。因此，我们尝试了通过视黄酸添加改善IVF发育体系，”田教授说，这也为探索体外受精相关的健康问题提供了参考。

　　表观修饰出错

　　田教授说，“我们始终坚信：体外受精（IVF）操作及环境引发的表观修饰错误，是导致IVF胚胎及出生后代健康问题的主要原因，发现并校正这些表观错误可有效预防这些健康问题。围绕性别失衡问题，我们进行了一系列的表型分析，确定这是由于IVF胚胎附植后出现雌性偏好性地发育异常所致，并且这些异常雌性胚胎主要表现为胚外组织发育异常。基于这些发现，我们推断IVF雌性胚胎中XCI染色体失活这一雌性特异的表观修饰事件受到了破坏。”

　　这项研究也进一步证实了这一观点，IVF操作及环境引发的表观修饰错误，是导致IVF胚胎及出生后代健康问题的主要原因，发现并校正这些表观错误可有效预防这些健康问题。这对于该领域的研究具有指引作用。针对其他的IVF健康问题，需要探索是由哪些具体的表观修饰错误引发的，进而提出针对性的解决方案。

　　然而，长期以来，全世界在该领域的相关研究进展较为缓慢并缺乏突破性进展，无法有效地对IVF引发的表观错误实施针对性的校正或预防。随着试管婴儿这一群体越来越大，由此产生的健康隐患，将逐步显现。因此，田见晖教授呼吁政府和社会更加关注相关问题，从而使更多的研究人员、资金能够投入到该领域，共同解决IVF引发的一系列健康问题，使IVF能够更加安全、广泛地用于人类不育症的治疗。

　　应用到临床

　　这项研究不仅确定了雌性偏向性妊娠丢失及随后体外受精出生性别失衡的潜在机制，而且通过针对性改良IVF过程的培养系统解决了这一IVF诱导的性别失衡问题，但是否适用于人类仍有待时间来验证。

　　田教授解释道，“我们的研究是为IVF健康问题的内在机制及预防策略提供重要的方向指引。目前的研究成果在人体上应用还存在一定的问题：1）人与小鼠胚胎发育过程存在一定差异，需要进一步的证据确定物种间问题的一致性；2）伦理问题一直是人胚胎研究需要注意的，要想在人体验证这一发现，需要人自然生产的胚胎，这是不允许的；3）临床的应用（例如视黄酸添加）仍需进行一系列的风险评估，确保安全可靠。我们的研究发现小鼠、兔子、牛的IVF胚胎都存在XCI不足的问题，提示我们IVF引发的这一问题可能具有普遍性。目前，已有的人的数据表明人IVF胚胎可能也存在XCI不足问题。但是目前无法通过实验证实这一假设。

　　我们认为未来的研究重点：1）揭示正常的早期胚胎发育的内在机制，特别是人类。目前，相关的机制还有很多尚不清楚，因此针对IVF引发的健康问题的机制探索更加困难；2）由于伦理的原因，我们不能直接针对人IVF胚胎开展研究，动物模型中发现的机制以及相应的预防措施是否能用于人IVF临床应用，这也将是未来研究中需要解决的问题。”

　　

　　通过体外受精生育的后代中男孩往往比女孩多，这有科学依据吗？日前，中国农业大学田见晖教授引领的研究发现该现象与X染色体失活有关，体外受精过程雌性胚胎中的一个X染色体沉默是导致体外受精小鼠性别比例失调的原因，此外该团队还揭示了通过改变胚胎植入前IVF胚胎的生长环境可逆转这种性别失调，相关研究成果于3月7日发表于《PNAS》杂志上。

　　中国科学家破解试管婴儿性别比例失调之谜

　　在美国，大约有1.5%的新生儿受益于试管婴儿技术，在其他地方，通过试管婴儿生育的概率高达4%。辅助生殖技术也广泛应用于牛、猪以及其他家畜的育种过程中。从90年代开始研究人员就开始记录体外受精后代偏雄性的现象。在过去的十年中，研究人员在人类体外受精胚胎中也出发现了类似的现象，但缺乏一致的证据。

　　在该研究中，研究人员通过比较体外受精与正常受孕小鼠胚胎X染色体印迹，结果发现X染色体失活似乎受Xist基因的表达以及Rnf12蛋白（ring finger protein）的影响。Xist是雌性哺乳动物一个X染色体的转录沉默所需的一个长非编码RNA，Rnf12是Xist基因的上游调控因子，在磁性胚胎中Xist基因和Rnf12的表达均受受损，但在雄性胚胎中则正常表达。研究人员通过实验室方法上调Rnf12的表达来拯救Xist基因。研究人员通过在胚胎植入前的培养环境中添加视黄酸有效扭转了体外受精小鼠的性别比例。

　　研究人员说，“我们的研究不仅揭示了体外受精过程中雌性妊娠丢失及后代性别失调的机制，同时还揭示了通过改变体外受精的培养环境来扭转后代性别失调的问题，为探索体外受精相关的并发症提供一个新的路线。”

　　关于X染色体失活

　　

　　雌性哺乳动物携带两个版本的X-染色体，而雄性则携带一个X-染色和一个Y-染色体，为了抵消双剂量同一基因可能产生的毒性，X-染色体上的大多数基因都被沉默，该过程为X染色体失活。X染色体失活或里昂化（lyonization）是指雌性哺乳类细胞中两条X染色体的其中之一失去活性的现象，过程中X染色体会被包装成异染色质，进而因功能受抑制而沉默化。

　　国际专家对该研究的态度

　　加利福尼亚大学生殖内分泌专家Paulo Rinaudo表示，“先前研究者们就开始怀疑X染色体失活对体外受精后代性别产生重要的影响，该研究在探索该机制中作了很大的贡献。”

　　纽约大学兰贡医学中心David Keefe说，“如果辅助生殖技术如体外受精真的改变了基本生育过程，那么表观遗传学修饰是否会受体外受精的影响？性别失调只是冰山的一角。”

　　南加州大学的Kristin Bendikson 说，“这就是我们在体外受精实验室中需谨慎行事的原因”，她对中国研究团队改变胚胎植入前IVF胚胎生长环境留下了深刻的印象，“这提醒了每个人，我们在实验室里的每个行为都将影响胚胎遗传学，这是个非常重要的一课。”然而，该研究是否能用于人类还有待研究，Bendikson指出，“所有物种体内的机制都存在差异，将该研究结果转化为人类证据还需谨慎。”

　　

　　2016年2月16日9时17分和9时19分，解放军总医院手术室先后传来双胞胎新生儿的啼哭声，北京的一对常染色体隐性遗传枫糖尿病基因携带的正常夫妇，历时5年之久，4次妊娠，终于迎来了他们家庭中一对正常的宝宝。这是我国出生的首例胚胎植入前遗传学诊断枫糖尿病基因健康双胎试管婴儿，孩子的诞生给家庭带来无限欢乐与希望。至此，由解放军总医院妇产科生殖医学中心、产前诊断中心等单位联合为该枫糖尿病患者家庭的诊治划上圆满句号。这对新生儿的诞生，标志着我国对枫糖尿病这种单基因遗传疾病的产前诊断及干预已上升到新的台阶。

　　枫糖尿病又称支链酮酸尿症，是一种遗传性支链氨基酸代谢障碍性疾病。该病是常染色体隐性遗传的单基因病，在人群中很少见，新生儿发病率为1:185000。由于支链氨基酸代谢障碍在患者体内浓度的升高，从而引起了严重的临床表现：出生后即发病，患者的尿、汗和耵聍中有特殊的枫糖臭味，婴儿期喂食困难、中枢神经受损和代谢性酸中毒，给家庭和社会造成沉重的负担。

　　该产妇今年38岁，2010年足月分娩的女儿出生后半年因表情迟滞、颈软等症状被诊断为枫糖尿病。2012年患者自然试管婴儿，担心孕育的宝宝不健康便来解放军总医院进行遗传咨询。产前诊断中心高志英教授为患者制定了详细的产前诊断计划，首先通过华大基因研究院技术平台找到了导致其女儿患病的原因，是分别来自夫妻双方各自携带的突变隐性遗传基因。进一步对患者自然妊娠行羊膜腔穿刺，抽取羊水，用大规模平行基因测序方法行产前诊断，同时尝试联合非侵入性产前检测辅助诊断，两种方法均诊断胎儿与患者女儿的基因谱相同，仍然是枫糖尿病患儿。因此，患者于妊娠26周，不得不伤心引产。

　　虽然常染色体隐性疾病自然妊娠胎儿患病率为25%，但是患者经历了两次不良孕史，不堪忍受再次可能孕育不健康宝宝的风险，为此，再次寻求解放军总医院妇产科帮助，在姚元庆教授带领的生殖医学中心团队以及高志英教授的产前诊断团队共同研究讨论下，决定对患者实施胚胎植入前遗传学诊断（PGD），借助华大基因研究院技术平台，对单个受精卵细胞——体外囊胚检测，选择健康胚胎植入患者宫腔。患者2014年3月第一次PGD植入3个胚胎成活2个，不幸孕6周胚胎停育而流产。2015年6月，第2次行PGD移植两个正常胚胎入宫腔，孕6周成长3个囊胚，孕11周其中一个自然淘汰死亡，存活2个胚胎。在严密监测下，显示2个胎儿发育正常，至孕22周行羊膜腔穿刺羊水核型及基因检测未见异常，直至2016年2月16日（孕38+6周），一对男婴呱呱落地。

　　据姚元庆教授介绍，枫糖尿病这样的单基因遗传疾病，大部分具有致畸、致残或致死性，虽然发病率低，但是种类多，目前人类已知的单基因病有7000多种，PGD是目前已知最有效的可以阻断疾病垂直传播从而预防出生缺陷发生的技术，对减少出生缺陷，提高人口素质具有重要的意义。

　　解放军总医院妇产科集生殖医学中心以及产前诊断中心于一体，可帮助既往有不良孕产史的育龄妇女进行再生育指导，从而减少缺陷患儿的出生，提高人口质量，造福家庭和社会。

　　

　　2月28日，从上海交通大学附属国际和平妇幼保健院（以下简称国妇婴）获悉，国内首例采用单细胞高通量测序技术的第三代试管婴儿甜甜（化名）顺利诞生。据介绍，“甜甜”的父亲患有甲状腺癌，此前接受过基因检测，将有50%的机会将致病基因遗传给下一代，通过这项最新的基因筛查以及测序技术，医学专家阻断了婴儿家族性甲状腺癌遗传的可能。

　　据该院专家介绍，第三代“试管婴儿”技术又称“植入前胚胎遗传学诊断”（PGD），通常指胚胎在植入母亲体内之前先进行遗传检测，筛选遗传学正常的胚胎植入母亲子宫，从而防止因为胚胎自身染色体或基因变异造成的流产或遗传病患儿的妊娠和出生,为高风险生育遗传病缺陷儿的未来父母提供生育健康孩子的机会。而高通量基因测序技术可以通过对基因测序分析，更精准地识别致病基因。2015年，国妇婴成为上海唯一一家获得国家卫计委批准的高通量基因测序植入前胚胎遗传学诊断临床应用试点单位。

　　患者有五成概率将致病基因传给后代

　　澎湃新闻记者获悉，这名婴儿的父亲李先生(化名)及其爷爷先后罹患甲状腺癌，并且进行了甲状腺切除，其姑姑因未进行及时治疗发生了甲状腺癌骨转移。

　　此前，李先生求助医学专家，曾对家系进行过基因检测，其中发现，家系所有患者都在甲状腺癌的致病基因RET原癌基因上携带了一个致病的突变位点，如果患者生育，将有50%的机会将致病基因遗传给下一代。

　　由于李先生妻子吴女士（化名）同时合并输卵管因素不孕症，他们决定通过辅助生殖技术要一个不遗传这种家族肿瘤易患疾病的健康孩子，为此,特地到国妇婴找到了在PGD方面有多年研究积累和临床经验的黄荷凤教授团队。

　　何为PGD技术？据悉，PGD技术即“植入前胚胎遗传学诊断”，俗称第三代“试管婴儿”技术，通常指胚胎在植入母亲体内之前先进行遗传检测，筛选遗传学正常的胚胎植入母亲子宫，从而防止因为胚胎自身染色体或基因变异造成的流产或遗传病患儿的妊娠和出生。

　　经会诊，黄荷凤团队认为可以通过单细胞高通量测序联合核型定位PGD技术阻断该家族性甲状腺髓样癌。“高通量基因测序的PGD策略对致病基因的识别更为精准。”

　　据悉，2015年，国妇婴成为上海唯一一家获得国家卫计委批准的高通量基因测序植入前胚胎遗传学诊断临床应用试点单位。目前医院已开展智力障碍、脊髓性肌萎缩症、常染色体隐性多囊肾病等17种单基因疾病的产前基因诊断，其中4个遗传病家系的异常妊娠得到终止。

　　6个胚胎中挑选最佳的妊娠

　　2015年，李先生和吴女士在国妇婴完成了致病基因验证与筛查，国妇婴生殖遗传科对该家系采用了单细胞高通量测序和核型定位两个技术平台的双重检验策略，在确认每一个环节都百分百精确后，于2015年2月取卵，经过了胚胎的培养和筛查，从6个胚胎中选出了4个完全正常的胚胎。

　　两个月后，经过与家属充分谈话及沟通，选择了质量最好的第1号胚胎植入吴女士子宫，并顺利妊娠。

　　在孕中期经羊水穿刺和产前基因诊断显示胎儿正常。2月28日，吴女士顺利诞下一名女婴，体重3060克，身长50厘米，评分各项指标均为10分。这是国内第一位运用单细胞高通量测序联合核型定位技术对遗传性甲状腺癌致病基因RET进行筛检而生出的健康婴儿。

　　专家表示，此前受限于医学科技的发展，不少人碰到李先生这种情况，因为害怕把患病基因遗传给未来的孩子，往往会失去生育甚至组建家庭的愿望。即使有了产前基因检测技术的发展，但试管婴儿也只能被动接受上天的运气，需要经历“多次重复试管婴儿-产前基因检测-引产或生育”的过程，直到得到一个正常的孩子，给试管婴儿的心理和健康都带来很大的压力和伤害。

　　“PGD技术的发展和进步，对遗传性肿瘤疾病干预有了更强大的措施，从源头上阻断和消除肿瘤易感基因对下一代的困扰已成为可能。”专家表示。