中国共产党党员、著名医学家、北京大学第三医院妇产科创始人、生殖医学中心名誉主任、中国大陆首例试管婴儿缔造者张丽珠教授因病医治无效，于2016年9月2日18时19分逝世，享年95岁。

　　张丽珠，白族，1921年生于上海。1944年毕业于上海圣约翰大学，获医学博士学位。1944年—1946年 上海沪西妇产医院住院医师1946年—1949年 美国哥伦比亚大学医学中心、约翰·霍普金斯医学院博士后，从事妇科局部解剖学、病理学、内分泌学、癌瘤早期诊断研究1949年—1951年 英国伦敦玛丽居里医院，妇产科住院医师，总住院医师1951年—1952年 上海圣约翰大学医学院妇产科副教授1952年—1958年 北京医学院第一附属医院妇产科副教授1958年—1996年 北京医学院第三附属医院（现北京大学第三医院）妇产科主任（至1984年），副教授、教授，博士生导师1991年—1995年 中华医学会妇产科分会副主任委员1981年—2006年 《中华妇产科杂志》副主编2001年起 北京大学第三医院生殖医学中心名誉主任。

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　　一、早期“统一/固定模式”不孕不育治疗手段

　　人类自上世纪70年代就进入了“试管婴儿”纪元，“试管婴儿”技术的出现，为众多不孕不育家庭带来了曙光和希望。就如传统医学一样，在“试管婴儿”医疗技术发展早期，人们试图采用相同的治疗流程或治疗方法来为同一类不孕不育患者服务，但其临床效果总是大打折扣。

　　在胚胎实验室，输入的是“配子（精子和卵子）”，输出的是“胚胎”。早期的胚胎师们不懈地努力着，希望能够培育出最为优质的胚胎，帮助患者成功妊娠。但受制于治疗手段和处理方法的限制，人们只能通过有限的条件或单一的流程来为患者提供服务。在胚胎的各个处理环节（如下图），包括卵子处理、精子处理、受精、胚胎移植、胚胎冷冻解冻等各个节点，所能提供的处理方法相对单一，它们所形成的这套流程也显得非常单薄，不能解决所有不孕不育患者的问题，有相当一部分患者会因为或这或那的原因，止步于不同的节点而被迫取消周期，如：卵子不熟、获精困难、受精不能、受精异常、卵裂困难、发育阻滞、胚胎质量低下、种植失败等等，各有各的难处。

　　?图：常规的胚胎处理流程图

　　二、胚胎的精准医疗：迈向“试管婴儿”新时代

　　幸运的是，“试管婴儿”技术搭乘了现代科学快速发展的列车，使得人们很快认识到，一种疾病不能依靠一种治疗方案，不同患者之间存在着极大的个体差异，这些个体化的差异促成了个体化治疗的到来。通过借助于各个学科的最新理论和技术，包括物理学、化学、发育生物学、分子生物学、遗传学等等，针对各自的“不孕”/“不幸”，胚胎师们搭建了一道道全新的胚胎处理方法。

　　不同于早期简单的胚胎处理流程，相关复杂个体化处理方案形成了密集的线路图，就好像一张电脑主板，不过其中输入（起点）是患者，输出（终点）是胚胎（如下图，限于显示篇幅，此图仅显示部分）。如果我们理解从起点出发，沿着任何一条线路到达终点就是一种个体化处理方案的话，理论上这里至少有936种个体化处理方案。

　　?图：胚胎个体化处理线路图（部分）

　　胚胎个体化处理中最为浓墨重彩的一环就是胚胎的遗传学检测和干预。随着人类基因组登月计划的完成，以及分子（基因）生物学技术和生物信息（基因组）学的快速发展，在此背景下，胚胎的个体化医学概念也将逐步被大众所接受。其中，通过PGD/PGS对胚胎进行遗传学诊断并做出个体化处理，已经成为“试管婴儿”技术的里程碑。

　　但这，也只是对整个人类基因组学的最低限度的利用。近年来，人类基因组计划强有力推动了药物遗传学的发展，并从药物遗传学扩展到个体化医疗。对于患相同不孕不育疾病的不同病人，现在使用同样的促排卵药物和促排卵方案，得到的结果（局）并非一样；而在将来的个体化医疗中，由于可以预测不同病人的促排卵药物效应，所以即使是治疗同一种不孕不育疾病，医生也可能根据病人的基因组遗传背景来选择合理的药物和最合理的剂量，再加上胚胎的个体化处理，想不孕都难。

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　　女性子宫内膜中含有干细胞，该类内源性干细胞可修复轻微受损内膜，但无法修复严重受损内膜，导致宫腔粘连、不孕。研究证明给于干细胞治疗后，可有效修复损伤严重子宫内膜，为因内膜损伤不孕的女性患者带来了新的希望。

　　一、什么是干细胞

　　

　　干细胞是能自我复制、自我更新，并具有多向分化潜能的一类细胞。按照干细胞分化能力的强弱，可划分为全能干细胞、多能干细胞、亚多能干细胞以及单能干细胞。全能干细胞最为强大，甚至可发育为完整个体；多能干细胞可分化为人体所有细胞类型；亚多能干细胞可分化为某一类或几类细胞；单能干细胞则只能分化为一种或一类细胞。

　　二、干细胞在哪里

　　人的一生，都有干细胞相伴相随。

　　受精后1～3天，我们是全能干细胞；受精后5～6天，我们是多能干细胞。随着发育进程，亚多能干细胞（脐带间充质干细胞、骨髓间充质干细胞、脂肪间充质干细胞......）和专能干细胞（神经干细胞、胰岛干细胞、肝脏干细胞......）一一出现，与我们生死相依。它们茁壮时，可及时帮助我们修复受损器官、组织；它们数目减少、体力减弱时，我们衰老；它们邪恶时，我们则长肿瘤。

　　三、子宫内膜干细胞

　　子宫内膜之所以可随月经周期规律地脱落、再生，功在子宫内膜干细胞，包括内膜上皮干细胞和内膜间充质干细胞。前者位于内膜基底层，后者分布于内膜基底层及功能层。内膜功能层受损时，两种干细胞可帮助自动修复；基底层受损时，由于受损部位的干细胞全部消失，则创伤无法愈合，导致宫腔粘连，继而不孕（下图）。

　　临床上，约90%以上的内膜损伤与过去的试管婴儿经历有关，常见于人工流产术或胚停以后的清宫术后。目前，我国的不孕患者数超过5000万人，其中20%以上由于内膜损伤导致的宫腔粘连引起，内膜损伤已经成为我国妇女生殖健康的严重威胁。

　　图：基底层受损，内膜不易修复

　　四、干细胞修复子宫内膜损伤

　　内膜损伤的治疗目标是恢复正常的子宫腔、恢复正常月经，最终提高妊娠率及活产率。目前主要通过三种途径治疗内膜损伤：

　　宫腔镜手术机械分离粘连；

　　宫腔镜手术分离粘连＋阻止创面接触的物理屏障，

　　物理屏障包括聚乳酸防粘连膜、几丁糖防粘连膜、壳聚糖防粘连膜、透明质酸凝胶等；

　　宫腔镜手术+物理屏障+医学干预炎症过程及纤维的形成和降解，

　　医学干预方法包括利用宫内节育器缓释小剂量的雌激素、细胞因子。

　　然而，对于65%的中、重度内膜损伤患者，以上所有治疗措施均无效，她们的母亲梦，美丽但遥遥无期。

　　2014年，我国学者报道了“自体骨髓干细胞+蛋白胶原支架”疗法，成功修复严重受损子宫内膜，为久治不愈患者带来了巨大希望（下图）。

　　图：干细胞治疗，修复基底层受损内膜

　　我们最新的临床前实验显示，“异体干细胞+生物膜”用于修复严重受损内膜，疗效非常显著。基于该研究结果，我们将很快进行相应临床治疗试验。

　　不久的将来，久治不愈的子宫内膜损伤患者，有可能获益于更方便、安全、有效的“通用干细胞+生物膜”疗法。母亲梦，将不再是梦。

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